解剖学第一講座

教育概要

医学部教育では2年次で骨学?内臓学の講義と実習、発生学講義、肉眼解剖実習（隔年担当）を担当し、3年次の基礎配属実習では教室の研究テーマに関連した研究の指導をしている

研究テーマ

血糖値が膵臓でモニターされ、インスリンやグルカゴンによって適正なレベルに維持されていることは広く知られています。一方で、血中脂肪（中性脂肪?脂肪酸）を適切な範囲に維持するための臓器やホルモンについては、これまで明確には理解されていませんでした。
　私たちは、血中脂肪が増加すると血中エストロゲン濃度が上昇し、その主な供給源が胃由来のエストロゲン分泌の増加であることを見いだしました。エストロゲンは性周期の調節に加え、摂食行動の抑制、脂肪合成や脂肪の血中への放出の抑制、脂肪の蓄積および消費の促進など、血中脂肪を低下させる作用を持つことが知られています。これらの知見から私たちは、「血中脂肪が増加すると胃からのエストロゲン分泌が増加し、血中脂肪を減少させる」というモデルを提唱しました（図1）。このモデルに従えば、胃のエストロゲン分泌障害は高脂血症の原因となり得ます。
　さらに、エストロゲンは肝臓において糖から脂肪への変換（de novo lipogenesis）を抑制することが知られていますが、私たちは、肝臓に直接作用する胃由来エストロゲンの分泌が、摂取する栄養素の組成によって調節されることを見いだしました。すなわち、食事中の炭水化物が多い場合には胃エストロゲン分泌が低下し、脂肪が多い場合には増加します。これらの結果から、「胃エストロゲンは摂取した糖と脂肪の量を感知し、肝臓での糖から脂肪への変換を調節（抑制）する」という新たなモデルを提唱しました（図2）。このモデルに従えば、胃エストロゲン分泌障害は脂肪肝の発症要因となります。
　エストロゲンを「生殖に関わるホルモン」としてではなく、「血中脂肪濃度や脂肪摂取量の情報を伝える代謝ホルモン」として捉えることで、日常的に観察されるさまざまな生理?病態現象が統一的に説明可能になります。例えば、高脂肪食後の胃もたれ（脂肪摂取により分泌されるCCK、GIP、GLP-1などが胃酸分泌を抑制し、胃エストロゲン分泌を介して肝脂肪合成を抑制する）、つわり（高エストロゲン状態を血中脂肪過剰と誤認し、摂食を強く抑制する）、間食習慣による脂肪肝（持続的な炭水化物摂取と胃酸分泌亢進による胃エストロゲン低下が肝脂肪合成を慢性的に亢進させる）、栄養失調時の無月経（血中脂肪低下時に生殖機能を抑制することでさらなる脂肪消費を防ぐ）などが挙げられます。
　加齢に伴う胃萎縮や、エストロゲン合成の基質となるテストステロンの減少は、胃エストロゲン分泌低下を引き起こすと考えられます。一方、女性では閉経までは血中エストロゲンやプロゲステロンが高く維持されるため、中年期までは男性優位であった高脂血症や動脈硬化、認知症、脂肪肝、慢性腎不全、サルコペニアといった病態が、閉経後に男女差を失う現象は、「血中エストロゲン低下により、体が血中脂肪不足を誤認し、脂肪合成を優先すると同時に脂肪消費を抑制するため」と説明可能です。
　インスリン分泌障害が糖代謝異常を介して全身に多様な病態を引き起こすのと同様に、胃エストロゲン分泌障害も脂質代謝異常を介して全身性疾患の上流に位置づけられると考えられます。そこで私たちは、高脂血症や脂肪肝をはじめとするこれらの疾患群の背景に、「胃エストロゲン分泌障害（GEDS: Gastric-derived Estrogen Deficiency Syndrome）」という新たな病態概念を提唱しています（図3）。さらに、胃エストロゲンはインスリンや他の内分泌ホルモン（甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモンなど）と協調し、老年期にみられる急激な全身機能低下（フレイルなど）から生体を防御する役割を担っている可能性があると考えています（図4）。

胃エストロゲン仮説に基づく未来の医療への提言
　糖尿病と胃エストロゲン機能低下は、本質的に共通した病態基盤を持つ。すなわち、糖および脂肪という主要なエネルギー基質の利用不全が生じ、その結果として過剰な蓄積が全身の組織に慢性的なダメージを与えるという点である。糖尿病においては糖利用不全が前景に立ち、血糖上昇と糖毒性が臓器障害を引き起こす。一方、胃エストロゲン機能低下では脂肪利用不全が中心となり、異所性脂肪蓄積、慢性炎症、ミトコンドリア機能障害を介して、神経系?代謝系?運動器系を含む全身の機能低下が進行する。
　両者の決定的な違いは、医学的介入の有無であった。糖尿病はインスリン補充という生理的代償手段を獲得したことで、「完治は困難であっても管理可能な慢性疾患」となった。一方で、加齢に伴う胃エストロゲン機能低下は、長らく生理現象として見過ごされ、測定も補完も行われないまま放置されてきた。その結果、脂質利用不全に起因する多彩な老化関連疾患は、個別の疾患として断片的に扱われてきた。
　胃エストロゲン仮説の登場は、この状況を根本から再定義するものである。本仮説は、老化を単なる時間経過や疾患の集合体として捉えるのではなく、消化管内分泌を基軸としたエネルギー恒常性システムの機能低下として統合的に理解する枠組みを提供する。これにより、「健康であること」の定義は、単に検査値が正常で病名が付かない状態から、糖と脂肪を適切に利用し、組織に蓄積させない生理機能が維持されている状態へと改定される。
この視点に立てば、高齢者医療の目標は、疾患発症後の対症療法ではなく、生理機能を支える環境を社会全体で整えることにある。胃エストロゲン機能を補完?維持する介入は、強力な治療や個人の過度な努力を必要とせず、老化の進行を緩やかにし、高齢者が健康でいられる期間を延ばす現実的かつ倫理的な戦略となり得る。胃エストロゲン仮説は、高齢者が健康でいられる環境づくりを、より完全なものへと近づける概念的基盤を提供するものである。

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スタッフ紹介（2023年8月現在）

役職	氏名	備考
教授	金井 克光 Yoshimitsu Kanai, M.D., Ph.D
講師	山本 悠太 Yuta Yamamoto, Ph.D
助教	伊藤 隆雄 Takao Ito, Ph.D
助教	山岸 直子 Naoko Yamagishi, Ph.D
副主査	小山 卓也 Takuya Koyama
事務補助	池本　惠子 Keiko Ikemoto
博士研究員	西 利男 Toshio Nishi, M.D., Ph.D

研究業績

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研究費

 

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文部科学省

• 365体育网址_365体育投注-手机版官网4-6年度　基盤研究C（代表：山本悠太）　3,200千円　血中トリグリセリド濃度の維持管理機構：胃壁細胞由来エストロゲンの役割とは？
• 365体育网址_365体育投注-手机版官网4-8年度　基盤研究C（分担：山本悠太）　3,000千円　蘇生後脳症のおける早期脳障害バイオマーカーの網羅的探索
• 365体育网址_365体育投注-手机版官网2-4年度　基盤研究C（代表：金井克光）　3,400千円　分子モーターKIF13BによるLRP1を介したβアミロイドの脳からの排出機構
• 365体育网址_365体育投注-手机版官网1-4年度　若手研究B（代表：山岸直子） 3,200 千円　異所性脂肪蓄積に寄与するVEGF-Bシグナルの分子メカニズムの解明 

AMED

• 平成30年度　橋渡し研究戦略的推進プログラム（シーズA：大阪大学拠点分）（代表：山本悠太）　600 千円
• 平成29年度　橋渡し研究戦略的推進プログラム（シーズA：大阪大学拠点分）（代表：山本悠太）　990 千円

産学共同研究

• 日東薬品工業株式会社（代表：山本 悠太）